Ülkemizde dördüncü gen keşfi: Yarık el-ayak yapısal bozukluğu

Tüm doğumsal el-ayak bozukluklarının yaklaşık %15’ini oluşturan Yarık-El/Ayak Yapısal Bozukluğu (Split-Hand/Foot Malformation, SHFM) ya da yaygın kullanımıyla ektrodaktili, gelişimsel bir bozukluktur. El ve ayaklarda ortadan başlayarak bir veya birden fazla parmağın eksik veya tam gelişmemiş olması söz konusudur.

Bu durum kişiden kişiye çok farklılık gösterir, hatta aynı kişinin el ve ayaklarının her biri farklı şekilde etkilenebilir. En tipik formu, orta üç parmak eksikliğine baş ve küçük parmağın aralarında derin bir yarıkla eşlik ettiği yengeç kıskacına benzer görüntüdür.

Bu alışılmamış fenotip tarihte bazı kültürlerde kutsal sayılmış, hatta 4. yüzyıla ait bir Peru hükümdarının mezarına yengeç görünümlü bir insan figürü resmedilmiştir.

Akraba Evlilikleri

Ülkemizde ne yazık ki halen yaygın olan akraba evlilikleri birçok genetik hastalığın kaynağıdır. Bu durum şimdiye kadar baskın geçişle gözlenmiş olan SHFM’nin çekinik bir türünün çok geniş bir ailede ortaya çıkmasına neden oldu. İncelediğimiz 33 kişilik bu ailede tümü akraba evliliği sonucu doğmuş olan bireylerin 12’sinde, yapısal ayak bozukluğu gözlendi, bunların bazılarında el bozukluğu da görüldü.

Ailesel ve belirli bir genetik modele bağlı olan hastalıklar için uygulanan yaklaşım genom ölçeğinde bağlantı analizi yapmak ve anlamlı bölgeleri ayrıntılı olarak haritalayarak aday gen incelemelerini gerçekleştirmektir.

Genetik bağlantı analizi, genomda belirli bir hastalıkla ilişkilenen genleri içeren bölgeleri tespit etmek için kullanılır. Genetik belirteçlerle yapılan genotiplendirme ve aile içinde alel dağılımının hastalıkla takip edilmesi, hastalık bölgesinin haritalanmasına olanak sağlar.

Son yıllarda genotiplendirme tekniklerinde yaşanan gelişmeler ve yoğun belirteç haritalarının varlığı bu tarz çalışmaların önünü açtı. Genetik bağlantı çalışmalarından elde edilen sonuçların istatistiksel değerlendirmesi bilgisayar destekli lod skor analizi ile yapılmaktadır. Biz de bu ailede yaptığımız bağlantı analizi sonucunda kromozom 12q13.11-q13’te 1.71 milyon baz uzunluğunda yeni bir SHFM bölgesi tespit ettik.

Kromozom 12’de tanımladığımız gen bölgesinde 51 adet gen bulunmaktaydı. Ön çalışma olarak bu genleri genetik veri bankaları üzerinden detaylı olarak inceledik ve bu genler arasında yer alan WNT10b genini en uygun aday olarak seçtik.

WNT10b el ve ayakların gelişim safhasında kritik önemi olan ve fetal uzuvların ucunda bir dizi sinyal hücre grubundan oluşan apikal ektodermal kutbunda ifade edilir. Ayrıca bu genin kemik gelişimini ve yoğunluğunu düzenlemede rol aldığı biliniyor. Gerçekten de mutasyon analizi sonucu WNT10b geninde homozigot olarak seyreden p.R332W mutasyonunu bulduk. İlginç olan, bu mutasyonun yüzde yüz etkin olmaması ve el ve ayakları normal, asemptomatik bir aile bireyinde de bulunmasıydı.

Aslında şimdiye kadar tamımlanan neredeyse tüm ailesel SHFM vakalarında düşük gen etkinliği bildirilmiş basit kalıtım kurallarına göre, bu gelişimsel bozukluğu taşıması gereken kişilerin yaklaşık yüzde otuzunda bu durum gözlenmedi. Yine de bu bireyin gerçekten el ve ayaklarının etkilenmediğini göstermek için birçok kez bu bireyden radyolojik muayene talep ettik. Dr. Aslı Tolun ile birlikte ailenin bulunduğu kente gittik. Tüm analizlerin sonucunda, bu bireyde klasik SHFM fenotipinin olmadığına ikna olduk. Bu bireyde WNT10b bozukluğuyla uyumlu olabilecek sadece düşük kemik yoğunluğu bulgusu vardı.

Sonuç olarak bu çalışma WNT10b gen mutasyonunun el ve ayak gelişimini etkilediğini ve SHFM fenotipinin çekinik bir mutasyonla ilişkilendirilebileceğini gösteren bilim dünyasındaki ilk çalışma olarak kaydedildi. Ülkemizde gerçekleşmiş çalışmalarla bulunmuş dördüncü hastalık genidir. Makalemiz Human Molecular Genetics dergisinde de yayımlandı.

Kaynaklar:

P. H. G. Duijf, H. Bokhoven ve H. G. Brunner, 2003, “Pathogenesis of Split-Hand/Split-Foot Malformation”, Human Molecular Genetics, 12: 51-60.

A. M. Elliott, J. A. Evans ve A. E. Chudley, 2005, “Split Hand Foot Malformation (SHFM)”, Clinical Genetics, 68: 501-505.

S. A. Uğur ve A. Tolun, 2008, “Homozygous WNT10b Mutation and Complex Inheritance in Split Hand Foot Malformation”, Human Molecular Genetics, doi: 10.1093/hmg/ddn164, Mayıs.