Alzheimer, Parkinson ve motor nöron hastalığı gibi nörodejeneratif hastalıkların genetik mutasyonlarla ilişkili olduğu uzun süredir biliniyor. Ancak bu mutasyonların sinir hücrelerinde tam olarak nasıl bir yıkım zinciri başlattığı, hâlâ net biçimde açıklanabilmiş değil. Manchester Üniversitesi’nden Prof. Andreas Prokop’un liderliğindeki ekip, meyve sineklerinde yürüttüğü çalışmayla bu “boşluğu” doldurabilecek bir model ortaya koydu. Çalışmaya göre akson adı verilen sinir liflerinde, mikrotübül düzeninin bozulması ve “kıvrılma” şeklinde görülen patoloji, farklı mutasyon tiplerinde ortak bir sonuç olarak öne çıkıyor.
ARAŞTIRMANIN ODAĞI: AKSONLAR VE MOTOR PROTEİNLER
Çalışmada, sinir hücreleri ile beyin-vücut arasındaki iletişimi sağlayan aksonlar merkeze alındı. Aksonlar, hareket ve davranış gibi işlevleri yöneten sinyallerin iletiminde kritik rol oynayan, hassas “kablo” yapıları olarak tanımlandı.
Bu kabloların uzun süre sağlıklı kalabilmesi için hücre içinde karmaşık bir bakım ve taşıma sistemi gerekiyor. Ekip, bu sistemin temel bileşenlerinden birinin motor proteinler olduğunu vurguladı. Motor proteinler, hücre içinde “kargo” taşımakla görevli; bu taşımayı da ince lifler olan mikrotübüller üzerinde gerçekleştiriyor.
Prof. Prokop, aksonların ayakta kalmasının, uzak mesafedeki sinir hücresi gövdesinden malzeme taşınmasına bağlı olduğunu belirterek, taşıma sistemindeki aksamanın akson hasarını tetikleyebileceğine dikkat çekti.
İKİ FARKLI MUTASYON, AYNI HASAR: “KURU SPAGETTİ–HAŞLANMIŞ SPAGETTİ” BENZETMESİ
Prokop, alandaki temel sorunun şu olduğunu söyledi: Bazı genetik mutasyonlar motor proteinleri devre dışı bırakırken, bazıları tam tersine aşırı aktive ediyor. Buna rağmen her iki durumda da ortaya çıkan nörodejenerasyon biçimlerinin birbirine benzemesi, uzun süredir açıklanması güç bir çelişki olarak görülüyordu.
Araştırma ekibi, meyve sinekleri üzerinde yürüttüğü analizlerde her iki mutasyon tipinin aksonlarda benzer bir patoloji oluşturduğunu bildirdi. Prokop bu tabloyu şu benzetmeyle anlattı:
“Düz mikrotübül demetleri, düzensiz mikrotübül kıvrılmalarının olduğu alanlara dönüşüyor; bu da kuru spagetti ile haşlanmış spagetti arasındaki fark gibi.”
Bu bulgu, farklı mutasyonların farklı yollarla ilerlese bile benzer bir “son hasar görüntüsü”nde buluştuğunu düşündürüyor.
“HASAR–ONARIM DENGESİ” BOZULUNCA AKSON ÇÖKÜYOR
Araştırmacılara göre mikrotübüller üzerinde gerçekleşen kargo taşınması, normal koşullarda bile hücre içinde bir tür “yıpranma” yaratıyor. Prokop bu durumu, “Arabalar yollarda çukur oluşturur; mikrotübül taşımacılığı da benzer şekilde hasar yaratır” benzetmesiyle açıkladı.
Bu nedenle hücre içinde, mikrotübülleri onaran ve yenileyen bakım mekanizmaları devrede olmak zorunda. Ancak iki durumda denge bozuluyor:
- Motor proteinler aşırı aktive olursa: Taşıma trafiği artıyor, hasar birikiyor.
- Bakım/onarım sistemi aksarsa ya da taşıma sistemi çökerse: Mikrotübüller yenilenemiyor, yapı bozuluyor.
Araştırma, bu dengenin bozulmasının “mikrotübül kıvrılması” ile kendini gösteren akson çöküşünü tetikleyebileceğini ortaya koydu.
“OKSİDATİF STRES” AYNI NOKTAYA GETİRİYOR
Prokop, ilk bakışta devre dışı bırakan mutasyonların daha az hasar üretmesi gerektiğinin düşünülebileceğini belirtti. Çünkü daha az taşıma trafiği, teorik olarak daha az “yol hasarı” anlamına geliyor. Ancak araştırma ekibi bunun pratikte böyle işlemediğini savunuyor.
Çalışmaya göre taşıma azalınca, aksonun bakım sistemine giden malzeme akışı da azalıyor ve bu durum oksidatif stres adı verilen bir süreci tetikleyebiliyor. Prokop, oksidatif stresin mikrotübül bakımını etkileyerek yine aynı patolojiye, yani mikrotübül kıvrılmasına yol açtığını söyledi.
Bu yaklaşım, “aşırı aktivasyon” ile “devre dışı kalma” gibi iki zıt mutasyon tipinin neden aynı akson bozulmasına ulaşabildiğini açıklayan kritik bir basamak olarak değerlendiriliyor.
YENİ MODEL: “AKSON HOMEOSTAZININ BAĞIMLILIK DÖNGÜSÜ”
Araştırma ekibi, elde edilen bulgular üzerinden yeni bir kavram önerdi: “Akson homeostazının bağımlılık döngüsü” (dependency cycle of axon homeostasis). Bu modele göre aksonların kendini koruyabilmesi için: mikrotübül ve motor protein temelli taşıma sistemi gerekiyor, ancak bu taşıma sistemi de sürdürülebilmek için yine taşımanın sağladığı “bakım malzemelerine” bağımlı. Yani sistem, kendi devamlılığı için kendi işleyişine muhtaç bir döngü kuruyor. Bu döngüyü bozan her mutasyon, aksonun zamanla çökmesine neden olabiliyor.
Çalışmaya göre:
- oksidatif strese yol açan mutasyonlar,
- mikrotübül hasar–onarım dengesini bozan mutasyonlar,
- aksonun bakım sistemini zayıflatan genetik değişimler,
aynı döngüyü kırarak benzer bir akson bozulmasına neden olabiliyor. Bu da, nörodejeneratif hastalıkların neden çok farklı genetik kökenlerden çıkabildiğini açıklayan bir çerçeve sunuyor.
