Çin’in Hubei/Wuhan kentinde 31 Aralık 2019’da başlayan hayvan ve deniz ürünleri satışı yapılan açık pazarda yarasa ve pangolin gibi yabani hayvanlardan insanlara bulaştığına ilişkin moleküler ve filogenetik analiz verileri güçlü olarak desteklenen SARS-CoV-2 virüsüne bağlı gelişen COVID-19 (Coronavirus Disease-2019/Koronavirus hastalığı-2019) (ilk kez hastalığın gerçeklerini daha sonra hayatını bu hastalıktan kaybeden Dr Li Wenliang açıklamıştır. Bu cesur bilim insanını saygıyla anıyorum) her geçen gün yeni canlar almaya ve sağlık sistemlerini felce uğratmaya devam etmektedir.

Bugünkü tarih itibariyle küresel düzeyde doğrulanan toplam 1.982.552 vaka, toplam 126.753 can kaybı ile her gün ortalama 46.525 yeni vaka ve 3.592 yeni can kaybı ile küresel düzeyde insan sağlığı ve psikolojileri bozulmakta, toplumların ekonomik ve sosyokültürel (ev izolasyonu ve karantina uygulamaları her ne kadar konutlar arası müzik dinletileri ve eski fotoğrafların ortaya çıkarılması, aile içi birliktelikler gibi güzel ve hoş hasletleri gündeme getirse de) yapıları derinden sarsmaktadır.

Ülkemizde ise 14.04.2020 itibari ile T.C. Sağlık Bakanlığının verilerine göre 65.111 toplam vaka, 1.403 ölüm vakası ve 1 vaka ile başlayıp 5.138 vakaya kadar giderek artan günlük yeni vaka sayısı (ABD’den sonra 2. sıradayız) ve aynı sayılarda seyreden ölüm bandı aralığı (90-100) günlük ölüm vakası sayısı zaten rayında olmayan ekonomimizi iyice içinden çıkılmaza dönüştürmüştür. Ayrıca yıllardır yaratılan kutuplaştırma ritüelleri (kültürel, dini ve sosyolojik vb) toplumu iyice sarsmaya devam etmekte, özellikle Türkiye’yi yöneten siyası iktidarın salgın yönetimine ilişkin yanlış ve tutarsız uygulamaları (10 Nisan gecesi sokağa çıkma ilgili kararın açıklama zamanı, maskeli ihale yapılması, VIP Cuma namazı, Belediyelerin bağışlarına blokaj, salgın verilerinin şeffaflığı, WHO’nun salgın kodlarına ilişkin yaklaşımlar, PCR tanı testini uzun süre tek merkezden yapma anlayışı, immün plazma üretimi ve antikor testleri yapma hususunda ikircikli tutumlar, sağlıkçılar ve halk COVID-19 ile canı pahasına uğraşırken Burdur/Salda Gölü ve Cumhurbaşkanlığındaki üst düzey bir bürokratın Boğaziçi’ndeki yapılaşma fırsatçılıkları gibi) toplum katmanlarını kısa ve uzun vadede bu hastalıktan kurtulabilme hususunda karamsarlığa götürmektedir.

COVID-19 ile ilişkili böylesi bir sorunlu ve belirsizlik içindeki Dünya ve Türkiye konjüktürü var iken, biz bilim insanları olarak bu pandemik salgın sürecinde bazı virüs-hastalık eksenindeki bilimsel belirsizliklerden kendimizi soyutlayabilir miyiz? Hayır. COVID-19 pandemik salgın etkeni SARS-CoV-2 virüsü ile ilgili yayınlanan (bazıları kanıtlı, bazıları tahmini veya spekülatif) ve yayınlanamayan (henüz kanıta dayandırılmayan veya hiç hipotez getirilemeyen) o kadar belirsizlik ve kafa karışıklığı var ki biz bilim insanlarındaki kafa karışıklığı ve belirsizliği çözmeye dönük değişik uluslararası ve ulusal bilim platformlarında (Özellikle Webinar, Whatsapp vb) tartışmalar yoğun olarak devam etmektedir.

31 Aralık 2019-14 Nisan 2020 arası uluslararası bilim dünyasının saygın indeksleme web sayfası olarak kabul ettiği Web of Science (WoS) sayfasında hakemli ya da hakemsiz (Fast-Track) yayınlanmış vaka ya da vaka serisi çalışması 660 adet, yine ABD Ulusal Sağlık Enstitüsü (NIH) Web sayfası PubMed’de hakemli ya da hakemsiz süreçlerle yayınlanmış çalışma sayısı 3670’tir. Salgının daha erken çıktığı ve arttığı ülke olan Çin ve komşu ülkeler (Güney Kore, Tayvan ve Japonya) ağırlıklı bu yayınlara daha sonra giderek Çin’den bile fazla COVID-19 vakalarının görüldüğü ABD ve Avrupa ülkeleri (İtalya, İspanya, Fransa ve İngiltere) kaynaklı yeni yayınlar eklenmiştir.

Vaka ya da vaka serileri niteliğindeki bu yayınlarda virüsün yapısı ve hastalık oluşturma mekanizmaları, COVID-19 hastalarının tanısı, tedavisi ile ilgili hususlar ağırlıkta iken, korunmaya dönük aktif bağışıklama ve pasif bağışıklamada immünplazma kullanımı ile ilgili henüz ciddi bilimsel bir veri ve saha tecrübesi olmadığından (diğer virüsler EBOLA ve Hepatit B virüsü ile ilgili olsa da) neredeyse insana dayalı klinik yayın yok gibidir, varsa bile tek ya da çok az vakalı klinik deneyim kazandırmayacak veya hayvan faz çalışması aşamasındadır.

Etken virüs ve hastalıkla ilgili birçok bilinmez ve belirsizliği içinde taşıyan bu bilimsel ve dinamik sürecin doğası gereği tartışmalar ve kafa bulanıklığı doğaldır. Zira karşımızda son yüzyılın en büyük pandemik salgınına neden olan ilginç ve bizleri de elimizdeki bilimsel verilerle oldukça saşırtan bir virüsle bilim insanları olağan üstü koşullarda mücadele etmektedir. Örneğin; virüsün bulaşıcılık hızı (Reproductive rate = R0) Çin, ABD ve Avrupa ülkelerinde R0=3 iken, ülkemizde ise bu hız bakanlık açıklamasına göre İstanbul filyasyon/ilk vakadan itibaren çevresel tarama çalışmalarında 16’dır. Vaka öldürücülük oranı (Case Fatality Rate-CFR) ise global düzeyde salgının ilk aylarında %3 ile %5 arası seyrederken, bugün ABD ve Avrupa ülkelerinde %5-12 arasında iken çok ilginçtir ülkemizde ise bakanlık verilerine  göre her gün otomatiğe bağlanmış gibi hep %2,1 (Ölüm vakası/Enfekte vaka=sabiti: 0,021) civarında seyretmektedir!

Klinik Mikrobiyologlar/Virologlar ve Enfeksiyon uzmanları tarafından tek tük vakalarda hafif, orta şiddette üst solunum yolu enfeksiyonlarının nedeni olarak yıllardır bilinen Koronavirüsler 2003 yılında Çin’de SARS (Ciddi akut solunum sendromu) ve 2012 yılında Suudi Arabistan yarımadasında MERS (Orta Doğu Solunum hastalığı) ile kendini salgın düzeyinde göstermiştir. 31 Aralık 2019’dan günümüze kadar da COVID-19 hastalığı ile tüm Dünya insanlığına ciddi sayıda ölümlerle çok şiddetli etkilemiştir

COVID-19 HASTALIĞININ ETKENİ SARS-COV-2 VİRÜSÜ İLE İNSANLIK ARASINDAKİ BU ACIMASIZ TANGONUN HALEN SÜREN BELİRSİZLİKLERİNE VE ÖNGÖRÜLMEYENLERİNİ MEVCUT VERİLER IŞINDA SIRALARSAK;

Mevcut Pan Coronavirus/SARS-CoV-2 söz konusu yabani hayvanlardan insanlara bulaştığında var olan yapısını, neden değiştirdi? Ve nasıl değiştirerek insanlara uyum sağladı? Yıllardır Çinlilerin otantik beslenme alışkanlıkları vardı. Neden 17 yıl sonra böyle bir salgın gündeme geldi? Biliyoruz ki mevcut virüsün yapısı 2003 SARS virüsü ile %21 farklı, 2012/MERS virüsü ile %50 farklılık gösteriyor. Bu süreçte yapılacak birçok araştırma bu sorunun yanıtını bize ileride verecektir.

Mevcut virüs bölgesel/ülke insanlarına göre neden genotip farklılığına gidiyor? (A, B ve C tipleri var) A tipi ilk salgına Çin/Wuhan’da neden olan yarasa kaynaklı atasal virüs, B tipi ABD, Meksika, Fransa’nın bazı bölgeleri, Almanya ve Kanada, C tipi ise yine Fransa’nın bazı bölgeleri ve İtalya’da saptandı.

Pandemik salgın virüsünün dışkı, idrar ve kan yoluyla insanlara bulaşı ve bulaş zamanı spekülatif (Halen idrar ve kan bulaşının bilimsel kanıtı yok, tek tük vaka bildirimleri var, Çin’de 49 günde dışkıda saptandığına ilişkin vaka bildirimi var) Halbuki 2003/SARS ve 2012/MERS dirençli virüs zarfının yoğun glikoproteinlerinden dolayı mide asidine dayanıklı olmasına bağlı dışkı ile bulaştığı biliniyor

ALGORİTMA NET DEĞİL 

Yine salgın yapan virüsle enfeksiyon geçirildikten sonra tekrar hastalık gelişip gelişmeyeceği hususu belirsiz ve tartışmalı. Şöyle ki; COVID-19’lu hastalarda reaktivasyon (aynı virüsle tekrardan bir iki ay sonra enfeksiyon gelişmesi) ve reenfeksiyon (aynı kişinin COVID-19 geçirdikten bir iki ay sonra tekrar farklı bir kişiden farklı tiple enfekte olması. Bu hususla ilgili 12 Nisan tarihli Güney Kore’de 51 vaka ve Çin’de ilk Wuhan salgını geçirenlerin %14’ünde tekrar etken virüs saptanması) klinik tabloları kafa karıştırıcı ve önümü görmemizi zorlaştırıyor.

Yine yukarıdaki maddedeki belirsizliğe ek olarak COVID-19 geçirenlerin kanında meydana gelen antikorların yeni bir enfeksiyonda koruması ile ilgili (kamuoyunda İMMÜNPLAZMA olarak tedavide umutla beklenen ürün içerisinde bulunan koruyucu moleküller) niteliği (virüsü nötrlemesi yani bloke edip etmediği) ve serumda ne kadar süre etkili kalıp kalmadığı, yani 3 ay mı? 6 ay mı? yoksa 12 aydan daha fazla kalıp, kalmadığı net değil. Yeni çalışmalarla ortaya koyulması gerek

Yukarıdaki belirtilen tedaviyle ilgili iki maddedeki sorunla ilintili bugün Dünya ve ülkemizde gündemde olan ve herkesin COVID-19 tedavisinde umut bağladığı İMMÜNPLAZMA hususu ise yine klinik sonuçlar itibari ile zamanla net anlayabileceğimiz ve bu hastalık bazında temkinli olmamız gerekli bir husustur (Gerçi bu tedavi şekli Hepatit B ve Kuduz virüslerinde başarıyla halen uygulanıyor).

Mevcut salgın hastalıkta virüsü saptamak için Dünya’da ve ülkemizde kullanılan PCR testi ile ilgili neden performans yetersizliği vardır? Yanlış negatifliğin (hastalık etkeni var iken testin negatif olması) %37-60 arasında değiştiğini saha pratiğinden biliyoruz (Gerçekte PCR testi değişik virüslere göre değişse de yanlış negatiflik %1 civarındadır). Bu sorunun nedeni büyük olasılıkla virüsün korunmuş, stabil, özgün hedef gen bölgesi tayininde salgının başlaması ve artışıyla birlikte yeterince optimizasyon süreci (Validasyon ve Verifikasyon süreçleri) olmaması (Güncel olarak WHO ve CDC öngörüleri doğrultusunda virüsün Nükleokapsid/N1-3, RNA’ya bağımlı RNA Polimeraz (RdRp) gen bölgesi temel alınıyor. Bu sorun da zamanla çalışmalarla kolayca anlaşılacaktır.

Yine yukarıdaki madde ile ilgili olarak mevcut virüsün tanısında ya da geçirilmiş enfeksiyonu belirlemede veya immünplazma üretimine dönük kullanılan antikor testleri hızlı ve klasik yöntemlerle optimize edilse de 4 aylık salgından dolayı testin yapısı gereği olarak ve sonuçlarının belli bir süre geçtikten sonra alınabilmesinden dolayı tarama ve tanısal sonuçlarını tam net bilmiyoruz. Bunu bugünlerde ve ileriki günlerde yapılacak çalışma sonuçlarıyla ancak görebileceğiz Antijen testleri ise daha sorunlu olup, Dünya’da ve ülkemizde maalesef kullanım alanı bulamamıştır. Sanırım burada da salgın sürecine test kiti üreticilerinin hazırlıksız yakalandığı kanaatindeyim.

Tedavi ise belki de bu salgında en karmaşık olan ve algoritması tam netleştirilemeyen husustur. Adeta “kör kuyuda iğne ile kuyu kazmak” gibidir. Bugünkü tarih itibariyle 301 klinik çalışma (Clinical Trial) yürütülüyor. Bunların 89’u Çin’den, 50’si ABD’den. Bu çalışmaların 124’ü Randomize (tesadüfi) ve 49’u Prospektif/Kohort tipidir) Mevcut SARS-CoV-2’ye karşı spesifik tedavide direkt etkili antiviral faz 1-4 sürecini geçirmiş preparat yok. Ancak; daha önceki değişik virüslere (HIV, Influenza vb) etkinliği FDA tarafından kabul edilen preparatlar çeşitli kombinasyonlarla kullanılıyor. Bunlara ek olarak, sıtma etkenine karşı etkinliği kanıtlanmış preparatlar ve Enflamatuvar bazı hastalıklarla etkili olabilen antienflamatuvar ve sitokin inhibitörü preparatlar ve antibakteriyel antibiyotikler ile çeşitli vitamin kompleksleri ile çeşitli farklı etkisi olabilen 50’nin üzerinde preparat kombinasyonlarla uygulanmaktadır. 

MUTASYONA AÇIK

COVID-19’ salgınının en umut vermeyen ve belirsiz ve kısa veya uzun vadede sonuçları itibariyle biz bilim insanlarını en fazla uğraştıran husus ise AŞILAMA ile korunmadır. Etkili ve uzun dönemde SARS-CoV-2’ye karşı koruma sağlayacak aşı çalışmaları 2003/SARS salgınında başlamış salgın kendiliğinden sınırlanınca çalışmaların sonucu alınamamış, keza 2012/MERS’de de lokal salgın boyutundan dolayı aşı çalışmalarının üzerine yeterince gidilmemiştir. Bugün için COVID-19’a karşı aşı eldesi çok zor olmasının başlıca nedeni özellikle HIV/AIDS ve Hepatiti C virüsü (HCV) gibi RNA virüslerinde olduğu gibi genetik yapısının uygun olmayan özelliği (mutasyona çok açık olmasından farklı birçok alt tipin oluşması gibi) ve diğer bir sorun da uzun dönemli ve kalıcı etkin bağışıklığı sağlayacak (Örneğin; Hepatit B’de bağışıklamada antikorlar uzun dönemli (ort. 10-20 yıl) iken, gripte ise ortalama %60 oranında sadece 1 yıldır) bu virüsün hangi yapısının tercih edileceği hususudur (Spike proteini olma olasılığı fazla). Virüsün bu proteini diğer yapılarına göre önceki kardeşi (SARS) ve kuzeninden (MERS) %20 oranda farklılık göstermektedir. Ayrıca Spike (S1 ve S2) bölgesinin varyasyonu (mutasyona bağlı değişkenlik) da aşı eldesi sorunun önemli bir boyutudur.

DERS ALALIM

Sonuç olarak; bugün bu pandemik virüs bazı önemli bilinmezlikleriyle ve belirsizlikleriyle gündemde ilk sıradadır ve bu yönü önümüzdeki yıllarda hep konuşulacak ve tartışılacaktır. Ayrıca COVID-19 salgınına karşı yeterince hazırlıklı olmadan yakalanan ve geçmişte aynı virüs ailesi ile ilgili SARS ve MERS salgınlarından ders almamış gelişmiş ve gelişmekte olan Dünya ülkelerinin çoğunluğu (Yoksul ülkeler hariç) genelde yıllardan beri süregelen vahşi kapitalizm sağlık politikalarının gereği olarak Sosyal Devlet (Güncel salgında Almanya hariç) yerine ticari amaçlı ve hedefini “hasta yoktur hastalık vardır” ilkesine dayandırmaları sonucunda pandemik salgını çok ciddi olarak yaşamaktalar ve yeni dönem sağlık politikalarını gözden geçirmek zorunda kalacakları aşikardır. Tıbbın duayeni Hipokrat’ın ifadesiyle “Hastalık yoktur hasta vardır” anlayışının ve Sosyal Devlet bakış açısının yeni dönem paradigmaları olacağı nettir. Bu paradigmaların ışığında ne yazık ki bir süre daha COVID-19 hastalığı ve etken virüsle ilgili tartışmalar bitmeyecek ve sadece insanlığa özgü üstün bir taraf olan beynin ön bölümü (Frontal) bu ve benzer salgın hastalıkların üstesinden gelecektir. Yeter ki ders alabilelim…

Prof. Dr. Bekir S. KOCAZEYBEK

İÜ-C/Cerrahpaşa Tıp Fakültesi
Tıbbi Mikrobiyoloji AD Öğretim Üyesi